Edición Médica

César Paz-y-Miño. GenomicsLab y Academia Ecuatoriana de Medicina

El 21 de marzo se conmemora el Día Mundial del Síndrome de Down (SD), una afección de los cromosomas que es muy frecuente pues afecta a 1 de cada 527 nacidos vivos en el Ecuador, hasta 1 en 2.000 en Europa y Estados Unidos. La forma más común de SD es la trisomía del cromosoma 21 que determina que se cuenten 47 cromosomas. La presencia de un cromosoma 21 extra, significa que un individuo tiene 1,5 veces más material genético que lo normal, es decir, 696 genes más.

Es importantísimo para las parejas con un hijo con SD conocer la probabilidad de repetición de esta afectación. La variante trisomía 21 simple tiene un riesgo de repetición de 1 por ciento en una pareja sin antecedentes. Existe el SD por mosaicismo (una población celular normal y otra con la trisomía 21) que en Ecuador es alto, presentándose en el 9 por ciento de todos los pacientes estudiados, y son descendencia de madres jóvenes, con riesgo de repetición menor al 1 por ciento. También se produce por trisomías producto de translocaciones, la más común entre el cromosoma 14 y el 21, con riesgo de repetición del 5 al 10 por ciento. El SD por isocromosoma 21, con recurrencia para posterior embarazo menor al 1 por ciento. Otra variante de SD se produce por translocación entre dos cromosomas 21 con repetición del 100 por ciento en un nuevo embarazo.

Las pruebas de genética molecular y genómica han descrito el origen del SD por una duplicación de la zona crítica del cromosoma 21, esto es la región 21q22 hasta el final del cromosoma, 21qter. En este punto, se encuentran los genes responsables del fenotipo de los afectos, alrededor de 150 genes.

Se conoce con exactitud que la edad de la madre influye en el aparecimiento del SD. Pasados los 35 años se duplica el riesgo en un embarazo, hasta llegar a 1 de cada 8 embarazos con riesgo de un hijo con SD a los 45 años. Esto se explica porque la mecánica celular está envejecida y es más probable que se produzcan embarazos con alteraciones.

Aunque se ha reconocido ampliamente que la región crítica del cromosoma 21 determina la mayoría de síntomas que presenta un individuo afecto, los nuevos hallazgos genómicos revelan que síntomas extras se determinan por la presencia de los genes extras del cromosoma 21, pero por interacciones o redundancia con otros genes lejanos al cromosoma 21. Los genes extras influyen en la expresión de otros genes; de ahí las variantes físicas que vemos en los pacientes.

Hoy sabemos que un embrión con trisomía del cromosoma 21 tiene solo 20 por ciento de posibilidad de implantarse y llegar a término del embarazo. En concreto, el organismo femenino rechaza los problemas cromosómicos embrionarios. Desde la perspectiva evolutiva, este mecanismo de mejora de la especie humana es potente. Por tanto, el nacimiento de un hijo con SD es producto de un desajuste de los mecanismos de protección natural a este tipo de enfermedades genéticas.

El SD tiene asociado algunos problemas por la presencia y sobrexpresión o infraexpresión de algunos genes como los del desarrollo físico, control motor, demencia precoz, conformación craneal característica, trastornos hematológicos, incluido un riesgo mayor de leucemias, posible desarrollo de tumores sólidos y cardiopatías y problemas de comportamiento.

En un estudio de pacientes con SD, se determinó que las variantes genéticas de estos individuos tenían un menor número de disparidades genéticas deletéreas, pero adicionalmente se observó que los genes del cromosoma 21 extra tenían una expresión menos fuerte que los normales, lo que se interpreta como una compensación de dosis y, de alguna manera, atenuación de síntomas, al punto que les permite sobrevivir. Adicionalmente, los genes del cromosoma 21 tienen más regiones reguladoras de la expresión genética, lo que lleva a una expresión con tendencia a la normalidad; fenómeno curioso ya que se trata de una afectación con triple dosis del cromosoma 21. Esto significa que los embriones con SD al compensar este desequilibrio, logran sobrevivir al rechazo del organismo materno.

Pero la variedad de síntomas que tienen los individuos con SD, no solo se debe a la sobre expresión, la regulación y el control de otros genes, sino también a que existen funcionamientos complementarios de micro ARNs, que se sabe controlan la función de otros genes propios y ajenos del cromosoma 21. Adicionalmente, se ha observado que existen controles epigenéticos potentes, con cambios en la metilación y ubiquitinación de genes.

El diagnóstico de SD suele ser relativamente fácil. Como signos constantes, estos pacientes tiene discapacidad intelectual, pero el resto de los más de 50 caracteres descritos para este síndrome, son de presencia variable, por lo que se habla de homogeneidad genética por la triple dosis de los genes del cromosoma 21 y de heterogeneidad clínica por la combinación de muchos signos clínicos. Este fenómeno se explica por la maleabilidad del genoma y específicamente del transcriptoma, es decir, la porción de genes que se expresan en una célula o individuo; pero confluye en estas variaciones el proteoma, o sea, la conformación funcional de las más de 70 mil proteínas humanas.

Se conoce que solo un 10 por ciento de genes son utilizados para el funcionamiento celular, pero incluso este porcentaje puede expresarse de diversa manera en cada célula e individuo. Claro está, dentro de parámetros normales, es decir, siempre una célula será de piel y otra de hígado, justamente por activación o no de ciertos genes. Estas variaciones de expresión se dan por regulaciones genéticas y de proteínas diversas. Se conocen al menos 18 productos generados por el cromosomas 21 que controlan el funcionamiento de genes y productos lejanos al cromosoma 21.

El diagnóstico de SD puede hacerse desde el embrión en una fertilización in vitro, por diagnóstico prenatal por extracción de líquido amniótico (16 semanas de embarazo), por extracción temprana de vellosidades coriales (9 a 11 semanas de embarazo) y por análisis de ADN fetal circulante en sangre de la madre (desde la semana 10 en adelante del embarazo). Las estadísticas muestran que el 70 por ciento de diagnósticos de SD antes de nacer, solicitan una interrupción del embarazo.

No existe una cura para el SD, existen tratamientos concretos de los problemas que aparezcan en la vida de un individuo. Una de los problemas complejos de estos pacientes es la discapacidad intelectual, el envejecimiento precoz y la demencia senil prematura. Se ha observado que las células progenitoras neuronales o multipotentes en los pacientes con SD presentan alteraciones en la estructura tridimensional del ADN, lo que determina un fallo en la estructura neuronal general. Como la senescencia es un característica de estas células, se han probado tratamientos farmacológicos antisenescencia en células de pacientes con SD, consiguiéndose un desbloqueo de zonas genómicas bloqueadas en estas células y una mejoría en la transcripción a ARN mensajero, con una mejoría significativa en la proliferación y migración celular, y posibles buenos efectos en el desarrollo intelectual, en caso de que estas terapias experimentales, por ahora en laboratorio, den resultados.

Esos hallazgos constituyen un buen aliento en el tratamiento y curación del Síndrome de Down, pero son aun lejanos, porque como se puede leer, hay muchos intrincados procesos moleculares, todavía no bien entendidos.